“五·一”国际劳动节前夕，由中国医药工程设计协会、盖佳生物医药科技发展有限公司举办的“第二届医药洁净工程研讨会”在江苏省无锡市召开。作为直接关系到生产制造安全有效药品的核心重要工程，医药洁净工程涵盖了化学工程、生物工程、基因工程、防辐射与消毒、空气净化工程等诸多技术领域。此次会议为展现国内相关专业技术人员的活跃思维搭建了一个大舞台。会议中交流的70余篇与医药洁净生产技术和洁净管理相关的论文全部是我国工程设计师、科研院校的专家教 授和企业相关管理人员的经验总结和智慧结晶。

洁净室空气悬浮粒子测试标准有待完善

      随着GMP的推行和普及，我国医药洁净工程快速发展，其间也暴露出一些问题。天津大学环境科学与工程学院的刘俊杰副教授就洁净室空气悬浮粒子洁净度级别及测试方法的问题进行了深入分析，并对我国GMP在洁净室环境控制方面的相关要求提出了一些建议。

　　■洁净室相关标准推陈出新

　　  据刘俊杰介绍，近年来，以制药、微电子为代表、对生产环境有洁净要求的工业飞速发展，使原先制定的一些洁净室（区）中空气悬浮粒子洁净度级别和测试方法不再适用。对此，一些国家已参照国际标准化组织制定的新的受控环境国际标准ISO14644-1/2，推出相应标准。如美国取消原联邦标准209E“洁净室及洁净区中空气悬浮粒子洁净度级别”（简称FS209E），以ISO14644-1/2代之。英国推出ENISO14644-1。我国在原《洁净厂房设计规范》GBJ73-84的基础上，推出《洁净厂房设计规范》GB50073-2001。

　　目前，我国正处于新老标准交替之时，但是一些专业人员对新标准了解还不够深，仍习惯沿用以FS209E为基础的医药工业洁净室的相关要求，以及《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》GB/T16292-1996中的老标准。这对今后我国洁净技术的发展，以及加强国际合作都是不利的。

　　■静态与动态测试均不可少

　　对于空气洁净度级别的测定状态，各国的GMP要求不一。我国GMP规定静态测试，动态监控。而ISO14644-1则不对应于特定的测试状态。对此，刘俊杰认为，空气洁净度级别以静态控制为先决条件是必要的。因为静态代表生产的背景环境，若静态不达标，那么动态也一定不达标；而静态达标，那么生产过程严格按照GMP的规定进行，动态也会达标。另外，进行静态测定也有利于明确责任，因为动态测定如果尘菌浓度超标，很难确定是净化空调系统还是其他原因造成的。但是，对于洁净室（区）进行动态监测也是必要的。因为生产环境的污染控制最终必然是对正常生产状态下空气中悬浮微粒和微生物的控制。要想使动态监测有章可循，就要对动态下的浓度极限有所规定。因此，他建议，我国GMP应进一步对动态下的浓度极限作出规定。在这方面，欧盟GMP的相关规定值得参考。

　　■控制粒径选取值得商榷

　　ISO14664-1规定，如果需要测定粒径粒子的浓度以确定洁净度是否达标，则其中的大粒径应至少是小粒径的1.5倍以上。如对于100级洁净度，ISO14644-1规定≥0.5微米的微粒浓度极限为3520粒/立方米，≥5微米的微粒浓度极限为29粒/立方米。而我国GMP相应规定分别为3500粒/立方米和0。刘俊杰指出，虽然我国GMP给出的两个控制粒径是0.5微米和5微米，符合ISO14644-1规定并且实践表明药厂用这两个粒径来把关较为合适。但是，用0.5微米和5微米的组合作为控制粒径并非是最佳选择。

　　他进一步解释说，对于洁净度为100级的洁净室，我国GMP规定空气中≥5微米的微粒数应为0。但是，在实际测试中由于种种原因常会发生粒子计数器发生“伪”计数的现象。而且，“0”极限值对测试时选取最小采样空气量也制造了一个难题。在ISO14644-1中，被采样的最小空气量以采样空气量中最少包含20个被控粒子为原则，要求测试两个粒径时以大粒径的浓度极限值算出的采样量为准。ISO14664-1、FS209E规定最小空气量不得小于2升。《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》GB/T16292-1996中关于被采样的最小空气量的规定基本上等同于FS209E的规定。但由于我国GMP中对5微米，100级洁净室的浓度极限值规定为“0”，则计算出的采样量将是无穷大。若采用ISO14644-1中相应的浓度极限值29粒/立方米，则最小采样量为690升，也是相当大的。以现今最大采样流量（28.3升/分钟）的粒子计数器来测量，测量一次也要连续采样24分钟以上，操作可行性不大。所以，我国GMP在这方面存在一定矛盾。刘俊杰提出，如果能选择一个小于5微米的小粒子作为控制粒径，这些问题即可迎刃而解。由于ISO14644-1比FS209E多增加了一个粒径1微米，可以将1微米作为控制粒径取代5微米，以0.5微米和1微米的组合作为控制粒径，这也符合ISO14644-1的有关大粒径至少是小粒径的1.5倍以上的规定。以1微米相应级别的浓度极限值代替5微米时，最小采样量为24升，此时用最大采样流量的粒子计数器采样一分钟就可以满足要求。另外，从微生物的角度来看，由于细菌、病毒等附在载体上生存，而载体的大小，即等价直径在洁净室内为1～5微米，因此，以1微米的微粒取代5微米，也有利于更加严格地控制微生物数量。

　　■采样方法可借鉴国际标准

　　据刘俊杰介绍，关于洁净室的最低限度采样点数，ISO14644-1中对各级别的洁净室一视同仁，洁净室的最低限度采样点数只取决于洁净室的面积。该国际标准规定，面积小于10平方米的洁净室的最低限度采样点数为1。当采样点数为1时，取3个试样。在我国GMP《医药工业洁净室（区）悬浮粒的测试方法》GB/T16292-1996中，洁净室的最低限度采样点数不仅与面积有关，还与洁净室类型有关。该标准规定，对任何洁净室（区）采样点数不得少于两个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。在小面积时，GB/T16292-1996与ISO14644-1在最低限度采样点数上相差不多；但在大面积、高洁净度时，则远远大于后者，在实际测试时显得过多。而我国《洁净厂房设计规范》B50073-2001等则采用了ISO14644-1的上述规定。

专家支招解决“热循环、冷使用”问题

      为了有效地控制细菌内毒素及微生物的滋生，通常要对注射用水系统采用80℃以上保温贮存、65℃以上保温循环的方式。但是，在使用中的一些环节要求注射用水的温度又不能过高。因此，如何解决“热循环、冷使用”成为注射用水系统的关键问题之一。

      据中国医药集团重庆医药设计院的高级工程师王雪梅介绍，对于注射用水系统，虽然80℃以上保温贮存、65℃以上保温循环是两个并列条件，满中其一即可，但在实际设计中，可以考虑两者皆满足，即使贮罐水温在80℃以上，管路系统水温在65℃以上。在这种情况下，一方面可以更好地控制注射用水的水质；另一方面，还可以有效地保证管路系统末端（回水处）的温度也能在65℃以上。对于整个注射用水系统的温度保持，可以对注射用水贮罐采用夹套式贮罐，进行加热或保温；对整个管路系统保温；根据情况在管路系统末端（回水处）增加可以加热的换热器。王雪梅说，对注射用水系统需要采用65℃以上保温循环的方式，但在实际生产中，有些岗位，如某些药品的配液要求使用的注射用水温度不能太高。因此，在生产中，需要根据冷使用点的分布情况、冷使用点的用水情况（集中还是分散）、冷用水点的用水量及冷却温度等情况具体分析，选择合适的冷却方式。

      她指出，可将注射用水在冷使用点前通过冷却器冷却，在用水点后通过加热器加热回到系统。这种方式一般适用于冷用水点比较集中，冷用水点用水量比较大，使用时间比较分散的情况。对于冷用水点比较分散、用水量比较小的情况，可在每个冷用水点前设置冷却器，注射用水经冷却后被直接使用，不用时将冷却器及管路中的余水放尽。对于冷用水点比较集中、使用时间比较集中的情况，可在冷用水点设置一个带夹套的注射用水贮罐，利用夹套冷却注射用水。

      根据GMP规定，“生产注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时灭菌72小时内使用，4℃以下存放。”她指出，只要满足以上贮存要求，贮罐内的注射用水即可使用，当不能使用时，要将贮罐内的余水放尽并通过纯蒸汽对贮罐消毒。对于有些注射剂、无菌冲洗剂等配液系统，如果配液罐带有夹套且换热面积较大时，可直接采用该配液罐对注射用水进行冷却。

GMP认证后须加强设备管理

      近10年来，我国药品生产企业在GMP认证中投入巨额资金，开展了大规模工艺、设备的技术改造。但是通过GMP认证并不意味着企业已经建立完善的设备管理体系。当前，“完善投产后的设备管理体系，争取最佳的长效投资回报，创建不断提升装备水平和管理水平的机制”，已经成为业内的共识。

      北京同仁堂科技发展股份有限公司的朱树民解释说，从某种意义上说，GMP对制药企业设备管理的突出贡献在于把设备管理纳入了质量管理体系，为打造标准化的设备管理制度奠定了基础。但是，近年来，先进设备管理理论和制度的实践、创新和发展的速度非常快，成果越来越多。显然，GMP不能涵盖设备管理工作的全部内容。因此，应该清醒地认识到，通过GMP认证并不意味着企业已经建立完善的设备管理体系。

      “当前，药品生产企业在GMP认证后，应高度重视设备管理体系的完善，尤其要注重‘后半生管理’及相应执行文件的编制、培训和实施。”朱树民指出。他解释，“设备的一生管理”分为前半生管理和后半生管理。设备前半生管理是指设备调研、选型到安装、调试、使其具备正常生产能力的过程。前半生管理的目的在于为企业提供符合企业发展规划要求，能保证产品产量、质量要求，运行稳定，能获得最佳综合经济效益的在线生产设备。一般情况下，高速发展期和正常运行期的企业对设备前半生管理不仅极为重视，而且多选择技术先进的设备，以适应企业发展的需要。设备前半生管理在很大程度上决定了企业在市场中的竞争地位，是企业发展规划中的重要内容。

      朱树民指出，如果说在迎接GMP认证进行技改阶段，企业设备管理的重点在于前半生设备管理，通过GMP认证后，各企业应把设备管理的重点及时转向设备后半生管理。目前药品生产企业执行的“三级保养大修制”为主的设备后半生管理制度，在我国上世纪六七十年代创建后不断完善，可操作性强，实用价值高，但不少制药企业设备管理尚未完全达到其管理要求，目前仍有极高的贯彻执行实用价值，基本能满足药品生产企业日常设备需求。

积极更新过滤技术保护人与环境安全

      空气洁净和污染控制是GMP的核心。在我国，生物制药是空气过滤设备用量最大，也是应用最多样化的行业，但是，空气过滤技术设备及其应用远落后于药品研发和制药工艺设备的发展。在生物制药企业，空气过滤和污染控制的要求非常多样和复杂，一旦发生事故，受损的不仅仅是产品，人员和环境都会受到严重危害。因此，对于生物制药企业，实现技术先进的、安全可靠的、长期经济的空气净化和污染控制是十分重要的。在会上，来自全球最大空气过滤设备设计和制造商康斐尔集团的王小兵谈到自己的观点。

      王小兵认为，制药工业牵涉到三大要素：产品、人和环境。但我国GMP侧重于如何生产出合格的药品，对人和环境的保护提出的要求较为简单。多数制药企业从投资、设计、施工、运行、维护、管理等方面，也主要关注了药品本身的生产合格率和投资回报，对人员和环境的保护设施和功能不够完善。我国有关医药工业洁净室的悬浮粒子和细菌的测试方法（GB/T16292，16293，16294）也只是针对室内生产环境。目前，缺乏相关的对人员和环境防护措施的检测认证标准。

      而在国外，一些大型制药企业针对自己生产的药物及原料药的药理和剂量，对不同药物的生产工序环境，规定了相应的“人员暴露上限”，并对于发尘量较大的制药工艺环节，如粉碎、过筛、制粒、干燥、总混、压片等高产尘的制药工序，采用集尘系统。目前，一些发达国家已经开始大量使用新型的高效自洁式集尘设备。

      据介绍，这种高效自洁式集尘设备与传统的沉降、离心和袋式集尘设备相比，具有以下特点：脉冲反吹自洁清灰功能，并可实现远程监控；采用过滤效率极高的滤筒元件，还可根据不同药粉的物理特点，选用不同的滤筒元件；为彻底保证人员的操作维护的安全，这种设备针对滤筒更换和药粉收集都采用了袋进/袋出技术，实现了人员与药粉的零接触；针对某些有燃烧爆炸危险性的药粉，该设备还可带有定向爆炸门，以确保厂房和人员的安全。这种设备在出厂前，还要经过强致敏性药粉的实际收集的泄漏的严格测试，以确保绝对安全。

大会撷英

    ■连续结晶技术成新趋势

      据沈阳东药工程设计院的刘颖工程师介绍，原料药精制过程实际是将脱色、过滤处理后的料液进行重结晶的过程。但是，传统的间歇式生产工艺及设备比较传统，占地面积大、劳动强度大、设备单台能力小、累加设备数量多。目前，国外基本已经用连续式生产所取代。

      连续结晶技术可以保持稳定的过饱和度和适度的料液循环量，达到生长中的晶粒表面液膜快速更新，从而提高晶体生产速度和质量。其采用连续离心卸料离心机，可连续进料、分离、洗涤、卸料，单台机即可完成数台间歇操作离心机所完成的任务，密闭性好，完全满足GMP要求。连续干燥设备使连续送进的物料经过一定的行程达到干燥效果，并连续出料。这一系列连续的精制过程使工艺得到更好的控制，减少人为操作误差，降低劳动强度，设备能力利用率高，可实现高产量，设备占地少，净化区面积少，如此多的优点使其成为国内原料药精制工艺的新趋势。

      此外，刘颖还指出，目前，与对制剂车间生产环境控制的重视程度相比，原料药生产过程中生产环境的控制引起的重视程度要小得多。而事实上，原料药生产多以化工装备为主，许多产品要在有机溶媒条件下结晶，物料周转量很大，净化区内的操作空间较大，由于液体物料经常需用水冲洗，现场较潮湿，生产环境比制剂差。因此，其生产环境的控制需要特别加以注意。

■反渗透膜元件推陈出新

      来自美国海德能公司的徐平博士介绍说，随着膜工业的不断发展，以及更多特种聚合物材料和工程塑料、黏结剂和黏合技术的应用，使膜产品推陈出新。其中，卫生级反渗透膜在药用纯水的生产、废水处理中显现出应用前景。

      据介绍，早期的卷式反渗透膜元件的外部是一层缠绕玻璃钢材料，在膜元件的一端有一个浓水密封圈。这种结构会在膜元件和压力容器之间形成滞留区（死水区），从而为微生物的滋生提供了可能。而无死水区是食品和医药工业等使用卫生级产品的基本要求。另外，膜元件保护液和清洗剂等化学品可能残留其中。

      这种卷式反渗透膜元件的应用局限于水的基本净化。新型卫生级反渗透膜元件与普通反渗透膜元件的主要区别是采用无滞留区的完全填充设计。由于其采用了完全填充结构，去掉了玻璃钢缠绕层和浓水密封圈，在膜元件的外部缠绕了类似浓水网格的通透性材料。在液体处理过程中，膜组件中的所有间隙里液体都处于流动状态。这种完全畅通的结构对于高生物量的易污染场合非常有益。

■区域串联循环方式给水更均衡

      目前，新建的制药厂房面积越来越大，也可能全厂有好几个单体建筑、多层建筑需要供应纯水。纯水制备和供应是不是要一一对应呢？四川长征医药工程设计有限公司的郭松工程师结合自己的设计经验认为，对于大面积、多层洁净厂房，纯水分区域串联循环给水是一种比较好的方式。传统的饮用水一般采用枝状配水，而制药厂纯水要求全循环串联给水，在满足GMP要求的前提下，给水方式不能简单地将管道全部串联。管路设计应尽可能地改善水力条件，努力达到均衡给水的目的。如果条件许可，还可采取分域双管循环的方式，使各用水点的水压更均匀。

■地下管廊技术方便日常维护

     据中国航空工业规划设计研究院医药工程设计研究所工艺室主任魏绍辉介绍，制药企业每天的生产过程中需要使用大量的水、纯化水、蒸汽、纯蒸汽。新建厂房在使用过程中经常出现“跑、冒、滴、漏”现象，日常的维修工作不可避免。但是，在以往的设计中，很多项目是把公用工程管道直埋到地下，一旦发生“跑、冒、滴、漏”现象，就要“挖地三尺”，不但加大了维修的难度，而且也会影响正常的生产操作。

      在近年东南亚地区发生禽流感疫情期间，该院为国内某厂成功地设计了强毒灭活疫苗车间。在该项目中，设计人员创新思路，在生产区公用工程管道密集的区域采用大面积地下管廊，从而方便了车间管道的日常维护管理。